酵素-3(さ)

ジサッカリダーゼ

ジサッカリダーゼまたは二糖類分解酵素(Disaccharidase)とは、二糖を単糖に分解するグリコシダーゼである。これらの酵素の1つを遺伝的に欠損している個体は、先天的な乳糖不耐症やショ糖不耐症等の二糖類不耐症となる。

二糖類分解酵素の例[編集]

ラクターゼ - ラクトースをグルコースとガラクトースに分解する。

マルターゼ - マルトースを2分子のグルコースに分解する。

スクラーゼ - スクロースをグルコースとフルクトースに分解する。

トレハラーゼ - トレハロースを2分子のグルコースに分解する。

関連項目

先天性代謝異常症

先天性代謝異常症

移動先: 案内検索

先天性代謝異常症(せんてんせいたいしゃいじょうしょう)とは、生まれつき特定の酵素が欠損していたりして、代謝の働きが阻害されているため起きる症状である。主な原因としては、両親に遺伝的な要因が潜んでいて、その組み合わせが悪いと子供に症状が出てしまう。

診断方法

出産前予見

出産後診断

先天性代謝異常症の例

·         有機酸代謝異常症

·         メチルマロン酸尿症

·         プロピオン酸血症

·         アミノ酸代謝異常症

·         フェニルケトン尿症

·         メープルシロップ尿症(楓糖尿症)

·         ホモシスチン尿症

·         シスチン尿症

·         シトルリン血症

·         糖代謝異常症

·         ライソゾーム病

·         ゴーシェ病

·         ムコ多糖症など

·         ガラクトース血症

 

外部リンク

·         日本先天代謝異常学会

·         健康広場:先天性代謝異常等検査

·         日本疾患メタボローム解析研究所

·         先天性代謝異常症 - 病気の治療 | 徳洲会グループ

·         『先天性代謝異常』:新字新仮名 - 青空文庫ギャロッドアーチボルド 英語版著、水上茂樹訳)

カテゴリ: 酵素二糖

カテコールオキシダーゼ

カテコールオキシダーゼ

識別子

EC番号

1.10.3.1

CAS登録番号

9002-10-2

データベース

IntEnz

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BRENDA英語版

BRENDA entry

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KEGG

KEGG entry

MetaCyc

metabolic pathway

PRIAM

profile

PDB構造

RCSB PDB PDBj PDBe PDBsum

遺伝子オントロジー

AmiGO / EGO

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カテコールオキシダーゼ (catechol oxidase; EC 1.10.3.1) とは、酵素の一種で、チロシナーゼジフェノールオキシダーゼカテゴラーゼo-ジフェノラーゼフェノラーゼ等の別名を持つ。カテコールオキシダーゼは以下の反応を触媒する。

2 カテコール + O2 {\displaystyle \rightleftharpoons } \rightleftharpoons 2 1,2-benzoquinone + 2 H2O

CatecolOxidase react.png

また、チロシナーゼのようなを含むカテコールオキシダーゼは、EC 1.14.18.1に分類されるモノフェノールモノオキシゲナーゼとしての活性も持っている。その反応のようすを以下に示す。

L-チロシン + L-ドーパ + O2 {\displaystyle \rightleftharpoons } \rightleftharpoons L-ドーパ + ドーパキノン + H2O

Tyrosinase reaction.PNG

なお、動物由来のものはチロシンドーパに対する活性が高いといわれている。

参考文献

·         Solomon, E.I.; Chen, P.; Metz, M.; Lee, S.-K.; Palmer, A.E. (2001). Oxygen Binding, Activation, and Reduction to Water by Copper Proteins. Angew. Chem. Int. Ed. 40: 45704590. doi:10.1002/1521-3773(20011217)40:24<4570::AID-ANIE4570>3.0.CO;2-4. PMID 12404359.

カテゴリ:

·         EC 1.10.3

カテコールオキシダーゼ

カテコールオキシダーゼ

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EC番号

1.10.3.1

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9002-10-2

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カテコールオキシダーゼ (catechol oxidase; EC 1.10.3.1) とは、酵素の一種で、チロシナーゼジフェノールオキシダーゼカテゴラーゼo-ジフェノラーゼフェノラーゼ等の別名を持つ。カテコールオキシダーゼは以下の反応を触媒する。

2 カテコール + O2 {\displaystyle \rightleftharpoons } \rightleftharpoons 2 1,2-benzoquinone + 2 H2O

CatecolOxidase react.png

また、チロシナーゼのようなを含むカテコールオキシダーゼは、EC 1.14.18.1に分類されるモノフェノールモノオキシゲナーゼとしての活性も持っている。その反応のようすを以下に示す。

L-チロシン + L-ドーパ + O2 {\displaystyle \rightleftharpoons } \rightleftharpoons L-ドーパ + ドーパキノン + H2O

Tyrosinase reaction.PNG

なお、動物由来のものはチロシンドーパに対する活性が高いといわれている。

参考文献]

·         Solomon, E.I.; Chen, P.; Metz, M.; Lee, S.-K.; Palmer, A.E. (2001). Oxygen Binding, Activation, and Reduction to Water by Copper Proteins. Angew. Chem. Int. Ed. 40: 45704590. doi:10.1002/1521-3773(20011217)40:24<4570::AID-ANIE4570>3.0.CO;2-4. PMID 12404359.

脂肪酸合成酵素

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脂肪酸合成酵素(しぼうさんごうせいこうそ)または脂肪酸シンターゼ(しぼうさんシンターゼ、英: Fatty acid synthaseFAS)は、マロニルCoAとアセチルCoAから脂肪酸を合成する複活性ドメイン酵素のタンパク質である。69形に並んでいる2つの275kDaのサブユニットからできている。

関連項目

ウィキメディア・コモンズには、脂肪酸合成酵素に関連するカテゴリがあります。

酵素

ジホスホトランスフェラーゼ

ピロリン酸の球棒モデル

ジホスホトランスフェラーゼ(Diphosphotransferase)は、ピロリン酸基のホスホトランスフェラーゼである。

EC番号2.7.6に分類される。

酵素

EC.2.7.6.1 リボースリン酸ジホスホキナーゼ

EC.2.7.6.2 チアミンピロホスホキナーゼ

EC.2.7.6.3 2-アミノ-4-ヒドロキシ-6-ヒドロキシメチルジヒドロプテリジンジホスホキナーゼ

EC.2.7.6.4 ヌクレオチドジホスホキナーゼ

EC.2.7.6.5 GTPジホスホキナーゼ

 

関連項目

転移酵素

外部リンク

MeSH Diphosphotransferases

ホスホトランスフェラーゼ/キナーゼ (EC 2.7)

2.7.1 - OH アクセプター

ヘキソ- - グルコ- - フルクト- - ガラクト- - ホスホフルクト- - チミジン - NAD+- - グリセロール- - パントテン酸- - メバロン酸- - ピルビン酸- - デオキシシチジン- - PFP - ジアシルグリセロール- - ブルトンチロシン - ホスホイノシチド-3 - スフィンゴシン

2.7.2 - COOH アクセプター

ホスホグリセリン酸 - アスパラギン酸

2.7.3 - N アクセプター

クレアチン

2.7.4 - PO4 アクセプター

ホスホメバロン酸 - アデニル酸 - ヌクレオシド二リン酸

2.7.6 - P2O7トランスフェラーゼ

リボースリン酸ジホスホキナーゼ - チアミンピロホスホキナーゼ

2.7.7 - ヌクレオチジル-

インテグラーゼ - PNPアーゼ - ポリメラーゼ - RNアーゼ PH - UDP-グルコースピロホスホリラーゼ - ガラクトース-1-リン酸ウリジリルトランスフェラーゼ -ターミナルトランスフェラーゼ - RNAレプリカーゼ - リバーストランスクリプターゼ (テロメラーゼ) - トランスポザーゼ

2.7.8 - 他のリン酸基

N-アセチルグルコサミン-1-リン酸トランスフェラーゼ

2.7.10-11 - プロテイン

チロシン - セリン/トレオニンプロテイン

消化酵素

消化酵素(しょうかこうそ)は、消化に使われる酵素のことである。分解される栄養素によって炭水化物分解酵素、タンパク質分解酵素、脂肪分解酵素などに分けられる。生物が食物を分解するために産生するほかは、食品加工、胃腸薬、洗剤として使用される。また、海外ではサプリメントとしての利用も一般化している。

炭水化物分解酵素

唾液

アミラーゼ(プチアリン) – 多糖であるデンプンを主に二糖であるマルトース(麦芽糖)に変える。

膵液

アミラーゼ(アミロプシン) – 多糖であるデンプンを主に二糖であるマルトースに変える。

腸液

サッカラーゼ –二糖であるスクロース(ショ糖、蔗糖)を単糖であるグルコース(ブドウ糖)とフルクトース(果糖)に変える。

マルターゼ –二糖であるマルトースを単糖であるグルコースに変える。

ラクターゼ –二糖であるラクトース(乳糖)を単糖であるグルコースとガラクトースに変える。

タンパク質分解酵素

一般にプロテアーゼ(広義のペプチダーゼ)と呼ばれる。また、腸液に含まれるプロテアーゼの混合物はエレプシンと呼ばれる。

胃液

ペプシン – タンパク質をペプトンにする。

レンネット

膵液

トリプシン – タンパク質やペプトンをポリペプチドやオリゴペプチドにする。塩基性アミノ酸残基にはたらく。

キモトリプシン – タンパク質やペプトンをポリペプチドやオリゴペプチドにする。芳香族アミノ酸残基にはたらく。

エラスターゼ – タンパク質やペプトンをポリペプチドやオリゴペプチドにする。脂肪族アミノ酸残基にはたらく。

カルボキシペプチダーゼA – タンパク質のカルボキシル末端のペプチド結合を切断して中性、酸性アミノ酸を遊離させる。

カルボキシペプチダーゼB – タンパク質のカルボキシル末端のペプチド結合を切断して塩基性アミノ酸を遊離させる。

腸液

アミノペプチダーゼN – タンパク質のアミノ末端のペプチド結合を切断してアミノ酸を遊離させる。

脂肪分解酵素

胃液、膵液、(腸液、唾液)

リパーゼ – 脂肪(トリグリセリド)を最終的にモノグリセリドと脂肪酸に分解する。

※唾液には少量含まれる。リパーゼが腸液に含まれるとするかは解釈が分かれている。

触媒三残基

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セリンプロテアーゼの酵素反応機構

触媒三残基(しょくばいさんざんき、英: Catalytic triad)とは、酵素の活性部位に必要なアミノ酸残基であるセリン、ヒスチジン、アスパラギン酸の組み合わせを意味する。

例えばキモトリプシンの場合は、195番目のセリン側鎖が57番目のヒスチジンのイミダゾール環に近接し、さらにイミダゾール環の-NH基が102番のアスパラギン酸のカルボキシ基に近接している。

カテゴリ: 酵素名数3

人工酵素

人工酵素(じんこうこうそ)とは、生化学、有機化学、超分子化学で取り扱われるトピックのひとつ。例えば、酵素の機能(分子認識、選択性、触媒作用など)を持つ人工化合物や、天然にある酵素や生体分子に人工的な改変を加えて新しい性能(新たな反応性や選択性、固相表面や人工膜中への導入)を持たせたものを「人工酵素」と表す。

[

分子認識能と選択性を持つホスト分子と触媒作用を持つ触媒部位を結合させ、酵素的な反応を行わせるもの。ホスト分子としてはシクロデキストリンやカプセル型分子などの人工物である場合や、ペプチドやDNAや抗体など天然由来の化合物が利用される。触媒部位としては酸・塩基部位、酸化還元活性部位、遷移金属触媒部位など。

合成樹脂や無機材料へ、反応させたい基質に合った大きさの空孔を空けたもの。あるいは多孔性の材料を利用したもの。もとの材料がそれ自身で反応触媒能を有する場合はそのまま酵素的な反応が試される。そうでない場合は何らかの化学的な処理で反応触媒部位を持たせる方法がとられる。

天然に存在する酵素やアポ酵素をもとに、活性部位の配列を変えたり共有結合で新しい官能性部位を持たせたり人工的な補酵素様化合物を導入したりして、もとの酵素が持っていた性能と比べて新しい選択性や反応性を持たせたもの。

人工、あるいは天然由来の触媒分子を人工膜やミセル球、天然膜などの自己組織化構造へ導入し、高次系として酵素的な反応性を実現したもの。

スキャッチャードプロット

スキャッチャードプロット

スキャッチャードプロット(英: Scatchard plot)は、結合リガンドと非結合リガンドの濃度の比の結合リガンド濃度に対してプロットしたものである。自由に可逆なリガンド/受容体結合相互作用のデータを解析する手法の一つ。プロットにより直線の傾き−KKはリガンド結合の結合定数)が得られる。結合定数は解離定数の逆数である。X軸の切片はBmaxである[1]。スキャッチャードプロットでプロットした時に、データが直線とならない場合がある。こういった場合は、基質に対して結合したリガンドが測定前に平衡に達していないか結合が協同的である[2]

スキャッチャードプロットにおいて、B(結合リガンド)がX軸とY軸の両方に使われているため、線形回帰モデルにおける独立性の仮定が成り立たない。一般的に、スキャッチャードプロットやラインウィーバー=バークプロットは時代遅れである。それらの本来の意味は、データを線形回帰手法が適応可能なように元データの線形表現に変形することであった。これらの変形は高い頻度で実験誤差を歪め、結果が正確性がないならば誤解を招きかねない[3]

スキャッチャードプロットの名称はアメリカ合衆国の化学者ジョージ・スキャッチャードに因む[1]

脚注[編集]

^ a b Voet, Donald; (1995). Biochemistry, 3rd Ed.. John Wiley & Sons, Inc.. ISBN 0-471-39223-5.

^ Gross, David. Physical Chemistry: Applications in the Life Sciences.

^ GraphPad FAQ: Saturation Binding Curves and Scatchard Plots. 2014131日閲覧。

スクラーゼ

スクラーゼ (sucrase) は消化酵素の1つ。スクロース(蔗糖)の1,2-グリコシド結合を加水分解し、グルコース(ブドウ糖)とフルクトース(果糖)を生成する。ヒトの十二指腸腺から分泌される腸液に含まれる。

 

スーパーオキシドディスムターゼ

SOD.gif

ヒトのMnのスーパーオキシドディスムターゼの単量体の構造。[1]

 

識別子

 

EC番号

1.15.1.1

 

CAS登録番号

9054-89-1

 

データベース

 

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BRENDA英語版

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MetaCyc

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PDB構造

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遺伝子オントロジー

AmiGO / EGO

 

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/f/fd/Super_oxide_dismutase_activity_and_life_span_ja.png/300px-Super_oxide_dismutase_activity_and_life_span_ja.png

SOD活性と寿命との関係

ーパーオキシドディスムターゼ

スーパーオキシドディスムターゼ (Superoxide dismutase, SOD) は、細胞内に発生した活性酸素を分解する酵素である[2]。酸素消費量に対するSODの活性の強さと、寿命に相関があると言われるが、これは体重に対して消費する酸素の量が多い動物種ほど寿命が短くなるはずのところを、SODが活性酸素を分解することで寿命を延ばしているとするものであり、動物の中でも霊長類、とくにヒトSODの活性の高さが際立ち、ヒトが長寿である原因のひとつとされている[3]

SODは、スーパーオキシドアニオン(・O2-)を酸素過酸化水素不均化する酸化還元酵素である。活性中心に(II)イオン亜鉛(II)イオン(Cu, ZnSOD)、またはマンガン(III)イオン(MnSOD)や鉄(III) イオン(FeSOD)のように二価または三価の金属イオンを持った酵素で、細胞質(Cu, ZnSOD) やミトコンドリア(MnSOD)に多く局在している。酸化ストレスを減少させる役割を持つ。最近、ニッケルを持つ酵素(NiSOD)も発見されている。生成した過酸化水素はカタラーゼペルオキシダーゼなどによって分解される。

がん細胞では活性酸素が高頻度に産生されており、SODの阻害に感受性を示す場合があるため、抗がん剤の標的として研究が行われている。

反応

SODの触媒機能による活性酸素の分解反応の半反応式は以下のとおりである。

M ( n + 1 ) + SOD   + O 2 M n + SOD   + O 2 {\displaystyle {\ce {M^{({\mathit {n}}{+}1)}^{+}{-}SOD\ +O2^{-}->M^{{\mathit {n}}+}{-}SOD\ +O2}}}ここで言うMは次のとおり。M = Cu (n=1) ; Mn (n=2) ; Fe (n=2) ; Ni (n=2)

この反応で、金属カチオンの酸化状態はnn+1の間を変動している。

類型

一般

Irwin FridovichJoe M. McCordによって発見されたSOD酵素群は以前、未知の機能をもつ金属タンパク質と考えられていた[4]SODにはいくつかの類型があり、それらタンパク質には亜鉛マンガンまたはニッケル補因子として含まれる。

https://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/2/27/2SOD_ribbon_colorPencil.jpg/200px-2SOD_ribbon_colorPencil.jpg

ウシ亜科のCu-Zn SODサブユニット[5]

SODには金属補因子の種類により、Cu/Znタイプ(CuZnの両方と結合する)、FeMnタイプ(FeMnのどちらかと結合する)、Niタイプ(Niと結合する)の3つのタイプに大別される。

  • /亜鉛 - 主に真核生物に使われるタイプ。事実上すべての真核細胞細胞質基質Cu-Zn-SODを含む。市販されているCu-Zn-SODは通常はウシ亜科の細胞から精製されているものである。Cu-Zn-SODは分子量32,500のホモ二量体である。ウシ亜科のCu-Zn-SOD1975年に初めて構造が解明されたSODである[6]8本のストランドがグリークキーβバレルを形成した構造をしており、活性部位はバレルと表面ループとの間にある。2つのサブユニットは主に疎水的、静電気的相互作用により背中合わせに強く結合している。銅および亜鉛は6個のヒスチジン1アスパラギン酸側鎖に配位しており、1つのヒスチジンは2つの金属原子の間で共有されている[7]
  • /マンガン - 原核生物原生生物およびミトコンドリア内で使われるタイプ。
    • - E. coliと多くのバクテリアFe-SODを含む。いくつかのバクテリアはFe-SODであるが、その他はMn-SODで、さらに両方含むものもある。Fe-SOD植物色素体で見られる。立体構造ではFeおよびMn-SODは同じαヘリックスの配置を持ち、その活性部位のアミノ酸側鎖の配置も同じである。
    • マンガン - 鶏の肝臓ミトコンドリアと多くのバクテリアMn-SODを含む。Mn-SODはヒトのミトコンドリアでも見られる。マンガンイオンの配位子は3個のヒスチジン側鎖、1個のアスパラギン酸側鎖と水またはヒドロキシ配位子で、マンガンの酸化数(IIIII)に依存する[8]
  • ニッケル - 原核生物に含まれる。右巻きの4-ヘリックスバンドルからなる六量体構造で、それぞれニッケルイオンをキレートするN末端フックを含む。

ヒト

ヒト(すべての哺乳動物と大部分の脊椎動物も)では3種のSODが存在する。SOD1は細胞質、SOD2ミトコンドリアSOD3は細胞外空間に存在する。SOD12つのユニットからなる二量体であるが、他の2種は4つのユニットからなる四量体である。SOD1SOD3は銅と亜鉛を含むのに対し、SOD2はマンガンを活性中心に持つ。

脚注

  1. ^ PDB 1VAR; Borgstahl GE, Parge HE, Hickey MJ, Johnson MJ, Boissinot M, Hallewell RA, Lepock JR, Cabelli DE, Tainer JA (April 1996). Human mitochondrial manganese superoxide dismutase polymorphic variant Ile58Thr reduces activity by destabilizing the tetrameric interface. Biochemistry 35 (14): 428797. doi:10.1021/bi951892w. PMID 8605177. 
  2. ^ 伊藤 2007, p.79
  3. ^ 伊藤 2007, p.80
  4. ^ McCord JM, Fridovich I (1988). Superoxide dismutase: the first twenty years (1968-1988). Free Radic. Biol. Med. 5 (5-6): 3639. doi:10.1016/0891-5849(88)90109-8. PMID 2855736. 
  5. ^ PDB 2SOD;Tainer JA, Getzoff ED, Beem KM, Richardson JS, Richardson DC (September 1982). Determination and analysis of the 2 A-structure of copper, zinc superoxide dismutase. J. Mol. Biol. 160 (2): 181217. PMID 7175933. 
  6. ^ Richardson JS, Thomas KA, Rubin BH, Richardson DC (1975). “Crystal Structure of Bovine Cu,Zn Superoxide Dismutase at 3Å Resolution: Chain Tracing and Metal Ligands.”. Proc Nat Acad Sci USA 72 (4): 134953. doi:10.1073/pnas.72.4.1349. PMC 432531. PMID 1055410. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=432531. .
  7. ^ Tainer JA, Getzoff ED, Richardson JS, Richardson DC (1983). Structure and mechanism of copper, zinc superoxide dismutase.. Nature 306 (5940): 2847. doi:10.1038/306284a0. PMID 6316150. .
  8. ^ PDB 1N0J; Borgstahl GE, Parge HE, Hickey MJ, Beyer WF Jr, Hallewell RA, Tainer JA (1992). The structure of human mitochondrial manganese superoxide dismutase reveals a novel tetrameric interface of two 4-helix bundles.. Cell 71 (1): 10718. doi:10.1016/0092-8674(92)90270-M. PMID 1394426. 

参考文献

  • 伊藤明夫 『細胞のはたらきがかわる本』 株式会社 岩波書店〈岩波ジュニア新書〉、2007年。ISBN 978-4-00-500575-8

関連項目

外部リンク

Jmjd1a

Jmjd1a(ジェーエムジェー ディーワン エー、英:Jmjd1aJumonji domain-containing 1a)は、「ジュモンジ(jumonjiC」(JmjC)ドメインを持つヒストン脱メチル化酵素

用語

Jmjd1aの「Jmj」は「Jumonji」の略。つづく「d1a」は「domain-containing 1a」の略で、「ドメイン1aを含む」という意味。つまり、Jmjd1aは、「Jumonjiドメイン1aを含む」(Jumonji domain-containing 1a)タンパク質となる。

1995年、三菱化学生命科学研究所の竹内 隆(Takeuchi Takashi、現・鳥取大学医学部教授)が、成育が異常なマウス神経管(将来の)の姿が「十文字」(漢字の「十」)に見えたことから、原因遺伝子を「jumonji」と命名した(マウスの写真[1]

Jmjd1aの別名リスト:Testis-specific gene A (TSGA) タンパク質、JHDM2A (JmjC-domain-containing histone demethylase 2A)、KIAA0742JHMD2AKDM3ADKFZp686A24246DKFZp686P07111JMJD1jumonji domain containing 1Jumonji domain-containing protein 1AJmjC domain-containing histone demethylation protein 2Alysine (K)-specific demethylase 3ALysine-specific demethylase 3A

発見

1.遺伝子

1991年、マウス精巣cDNAライブラリーから精巣特異的な遺伝子gene with testis-specific expressionTSGA)として最初に発見されたが、当初、機能は不明だった[2]

2.脱メチル化酵素活性

生物の体細胞ゲノムはどれも同じだが、細胞は分化に伴い各細胞に特有の性質を持つようになる。遺伝子は同じなのに、発現するタンパク質が異なるからである。では、どうやって、このコントロール、つまり転写制御をしているのだろうか? これがエピジェネティクスという新しい学問の根本的な問いかけである。

ゲノムDNAには塩基性タンパク質のヒストンが、きつく巻きついている。このヒストンをほどくことで、ほどかれた部分のDNAが転写できるようになると考えられた。1964年にメチル化によるヒストンの化学的修飾が発見されたが、長い間、転写を不活性化するための恒常的な仕組みとみなされていた[3]。しかし、ヒストンのメチル化をはずし、ヒストンをほどけば転写が起こる。ヒストンをほどくには、ヒストンを化学的にいじることになるが、そのいじり方の1つは脱メチル化である。しかし、ヒストンの脱メチル化酵素は、2004年、リジン特異的脱メチル化酵素(Lysine-specific demethylase 1Lsd1)が発見されるまで[4] その存在さえ、問われることがなかった。そして、2006年、Jmjd1aが、ヒストン脱メチル化酵素だと報告された[5]

構造

機能

1.ヒストンの脱メチル化

Jmjd1aは、レセプターのタンパク質に結合するLXXLモチーフ(短いペプチド構造)を持ち、アンドロゲンレセプター(AR)に結合することから、男性ホルモンであるアンドロゲンに反応して転写制御をすると考えられる[5]

2.性決定

脊椎動物哺乳類XY型の性染色体で、遺伝性の性決定を行う。哺乳類Y染色体上にある特定の遺伝子SRY遺伝子)が働くことで、性別決定する[6]

哺乳類のSRY遺伝子は、生殖腺精巣に分化させるスイッチとなる遺伝子であり、SRY遺伝子が発現しない場合は生殖腺は卵巣に分化する。

2013年、立花誠(京都大学・准教授)は、マウスの第6染色体(ヒトの第2染色体)にあるJmjd1aが働かないと、Y染色体にあるSRY遺伝子のヒストンH3K9を脱メチル化できず、マウスはY染色体があっても6割はメスになることを発見した[7]

遺伝子欠損マウス

Jmjd1a遺伝子欠損マウス(Jmjd1a KO)は、高脂血症高血糖高インスリン血症インスリン感受性の低下を示し、加齢に伴って肥満になる。つまり、糖脂質代謝や代謝関連遺伝子発現の異常を示す[8]

日本の貢献

201397日現在、Jmjd1aの世界の論文数は42報、日本の論文数は7報、日本論文率16.7%である。科学の全分野平均の日本論文率は8%なので、Jmjd1aの日本の論文数貢献度は平均の2倍と高い。

2000年以降に総説論文(上記検索論文内)を多く出版している基準で判断すると、日本の活発な研究者は、東京大学医学部 腎臓・内分泌内科の南学正臣(なんがく まさおみ)教授である。

疾患

応用・特許

脚注・文献

1.     ^ Takeuchi T, Yamazaki Y, Katoh-Fukui Y, Tsuchiya R, Kondo S, Motoyama J, Higashinakagawa T (May 1995). “Gene trap capture of a novel mouse gene, jumonji, required for neural tube formation”. Genes Dev 9 (10): 1211-1222. doi:10.1101/gad.9.10.1211. PMID 7758946. http://genesdev.cshlp.org/content/9/10/1211.long. 

2.     ^ Hoog, C., Schalling, M., Grunder-Brundell, E. and Daneholt, B. (Nov 1991). Analysis of a murine male germ cell-specific transcript that encodes a putative zinc finger protein. Mol Reprod Dev 30: 173-181. doi:10.1002/mrd.1080300302. PMID 1793593. 

3.     ^ 服部奈緒子、大鐘潤、塩田邦郎「エピジェネティクス (PDF) 」 、『化学と生物』第44巻第12号、2006年、 841-50頁。「正誤表 (PDF) 」第45巻第1号。

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全体の参考文献

関連項目

外部リンク

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β-ラクタマーゼ

β-ラクタマーゼ(ベータラクタマーゼ、β-lactamase)とはβ‐ラクタム系抗生物質を加水分解する酵素である。ペニシリン/セファロスポリンアミド-β-ラクタムヒドロラーゼ (penicillincepharosporin amido-β-lactam hydrolase)とも呼ばれる。EC3.5.2.6に分類される酵素である。

幾つかの種類のグラム陰性菌がβ-ラクタマーゼを産生することでβ-ラクタムに対して耐性を示すことが知られている。なお、β-ラクタム耐性はβ-ラクタマーゼのみが原因ではなくMRSAのようにペニシリン結合タンパク質基質特異性が変化しても現れる。

現在β-ラクタマーゼは基質特異性の違いにより

·         ペニシリナーゼ (クラスA β-ラクタマーゼ)

·         メタロ-β-ラクタマーゼ (クラスB β-ラクタマーゼ、亜鉛-β-ラクタマーゼ、カルバペネマーゼ)

·         セファロスポリナーゼ (クラスC β-ラクタマーゼ)

·         オキサシリナーゼ (クラスD β-ラクタマーゼ)

が存在する[1][2][3][4]

これら4種のβ-ラクタマーゼのうち、クラスB β-ラクタマーゼは活性中心に亜鉛を持つが、他はセリン残基を持つ。ペニシリナーゼはペニシリン系抗生物質と第二世代セファロスポリンを分解するのに対して、セファロスポリナーゼは主にセファロスポリンを分解する。オキサシリナーゼはオキサシリンをも分解するペニシリナーゼであり、メタロ-β-ラクタマーゼはカルバペネム系抗生物質を分解する点に特徴がある。

β-ラクタマーゼの遺伝子は、細菌の染色体上あるいはプラスミド上に存在する。特に伝達性薬剤耐性プラスミド (drug resistance plasmid)に存在するβ-ラクタマーゼ遺伝子は菌種特異性も少なく多剤耐性菌の発生にも関与していると考えられる。

脚注

1.     ^ β-ラクタム耐性菌とその検出方法、関東化学

2.     ^ Bush, K. et. al. A functional classification scheme for β-lactamases and its correlation with molecular structure, Antimicrob Agents Chemother., 39, 1211-1233, 1995.

3.     ^ Ambler, R. P., The structure of β-lactameses, Philos Trans R Society Lond (Biol), 289, 321-331, 1980.

4.     ^ 石井良和、基質特異性拡張型β-ラクタマーゼ産生大腸菌、クレブシエラ、臨床と微生物、26121-125, 1999.

関連項目

·         クラブラン酸

·         薬剤耐性

·         ペニシリン

·         セファロスポリン

出典

·         β-ラクタマーゼ『生物学辞典』第4版、岩波書店。

·         β-ラクタマーゼについて 日本ベクトン・ディッキンソン株式会社

セルピン

セルピン(セリンプロテアーゼインヒビター)

Serpin (stressed).png

セルピン(白色)の"反応中心ループ"(青色)がプロテアーゼ(灰色)に結合する様子。プロテアーゼが反応を試みるとそのプロテアーゼは不可逆的に不活性化する。(PDB 1K9O)

識別子

略号

Serpin, SERPIN (root symbol of family)

Pfam

PF00079

InterPro

IPR000215

PROSITE

PDOC00256

SCOP

1hle

SUPERFAMILY

1hle

CDD

cd00172

[表示]利用可能な蛋白質構造:

Pfam

structures

PDB

RCSB PDB; PDBe; PDBj

PDBsum

structure summary

セルピン (セリンプロテアーゼインヒビターセリンプロテアーゼ阻害剤、英: Serpin) は最初にプロテアーゼ阻害効果を持つ事で同定された類似構造を持つタンパク質スーパーファミリーで、全てのの生物で発見される[1]。セルピン (serpin) の略名は元々最初に同定されたセルピンがキモトリプシン様セリンプロテアーゼに対して働く (serine protease inhibitors) ために名付けられた造語である[2][3]。特筆すべきはセルピンの珍しい活性機構であり、セルピンは立体構造の大きな変化を受ける事でプロテアーゼの活性中心を破壊し、標的を不可逆的に阻害する[4][5]。この阻害機構は他の一般的なプロテアーゼ阻害剤が競合的阻害剤で、酵素と結合して活性中心を塞ぐ事で働くのと対称的である[5][6]

セルピンによるプロテアーゼ阻害は血液凝固反応や炎症といった数々の生化学行程を制御するため、セルピンに含まれるタンパク質は医学研究の対象となる[7]。セルピンの構造変化はユニークであり、それゆえに構造生物学やタンパク質の折りたたみの解析においてもセルピンは興味深い研究対象とされる[4][5]。構造変化による阻害機構はいくつかの利点を持つが、同時に欠点も抱えており、タンパク質の折りたたみ異常や不活性の長鎖重合体の形成のようなセルピン病 (serpinopathy) を起因する変異に対し脆弱である[8][9]。セルピンの重合反応は活性を有する阻害剤の減少につながるのみならず、細胞死臓器不全をも起こしうる[7]

ほとんどのセルピンはタンパク質の分解反応を制御するが、中にはセルピンの構造を持ちながら酵素阻害剤として働かず、貯蔵卵白中のオボアルブミンのように)や、ホルモンの輸送タンパク質チロキシン結合グロブリントランスコルチン)のように運搬に関わったり、分子シャペロンヒートショックプロテイン47)として働くものもある[6]。以上のようなタンパク質は阻害剤として働かないにも関わらず、進化学的に近縁なため、セルピンという語句はセリンプロテアーゼの阻害剤以外にも使われる[1]

歴史

血漿のプロテアーゼ阻害効果は1800年代の終わりには既に報告されていたが[10]1950年代以降までアンチトロンビンアルファ1アンチトリプシンをはじめとしたセルピンは分離されていなかった[11]。セルピンに関する初期の研究はヒトの病気に焦点を当てていた。肺気腫を引き起こすアルファ1アンチトリプシン欠損症はもっとも一般的な遺伝性疾患の一つであり[8][12][13]、また、アンチトロンビンの欠損は血栓症の原因となる[14][15]

1980年代にはこれらの阻害剤が、プロテアーゼ阻害剤(例: アルファ1アンチトリプシン)と非阻害剤(例: オボアルブミン)両者を含む、相同なタンパク質スーパーファミリーの一部である事が明らかになった[16]"Serpin"の名は一般的なセルピンの効果であるセリンプロテアーゼ阻害剤 (serine protease inhibitors) に基づいた造語である[16]。同じ頃に、セルピンタンパク質は初めて立体構造が解かれ、まず弛緩型の、そして後に緊張型の構造が明らかにされた[17][18]。セルピンの構造解析はセルピンの阻害作用が立体構造の珍しい変化を伴う事を示し、その後のセルピンの研究は構造に焦点を当てたものになる[5][18]

これまでに同定された1000種類以上のセルピンには、36種のヒトのタンパク質の他、動物植物菌類細菌細菌といった全てののものが含まれ、ウイルスから同定されたものもある[19][20][21]2000年代にはセルピンスーパーファミリーを進化学的な関係から分類するための命名体系が導入された[1]。このようにセルピンはプロテアーゼ阻害剤ではもっとも巨大でもっとも多様なスーパーファミリーを形成している[22]

活性

Diagram of a serpin and protease

プロテアーゼ(灰色)がセルピンの反応中心ループ(RCL、青色)に結合する。プロテアーゼの触媒三残基(赤色)がRCL切断すると、プロテアーゼは不活性型の立体構造へと追い込まれてしまう。(PDB 1K9O)

ほとんどのセルピンはプロテアーゼの阻害剤で、細胞外のキモトリプシンセリンプロテアーゼを標的とする。これらのプロテアーゼは触媒三残基の内、求核的なセリン残基を活性部位に持っている。例としてトロンビントリプシン、ヒト好中球エラスターゼなどが挙げられよう[23]。セルピンはプロテアーゼの分解機構における中間体を捕らえることで、不可逆的に自殺型阻害剤として働く[24]

セルピンの中にはセリンプロテアーゼ以外のプロテアーゼのクラスを(典型的にはシステインプロテアーゼ)阻害するものもあり、「クラス横断型阻害剤 (cross-class inhibitors) 」と呼ばれる。セリンプロテアーゼと違うのは活性部位にセリンではなく、求核的なシステイン残基を用いる点にある[25]。標的の違いにも関わらず、酵素化学的に両者は似ており、両クラスのプロテアーゼに対するセルピンの阻害機構は同一である[26]。クラス横断型阻害剤の例として扁平上皮癌抗原1 (SCCA-1) としても知られるセルピンB4やトリのセルピンであるMENTなどがあり、この2つはいずれもパパインシステインプロテアーゼを阻害する[27][28][29]

生物学的機能と局在

プロテアーゼの阻害

ヒトのセルピンのおおよそ3分の2は細胞外で働き、血中においてプロテアーゼの機能を阻害してプロテアーゼの活性を穏やかにする。例えば細胞外セルピンは血液凝固(アンチトロンビン)、炎症免疫反応(アンチトリプシン、アンチキモトリプシンC1阻害因子)、組織修復(PAI-1)におけるタンパク質分解カスケードを制御する[6]シグナルカスケードプロテアーゼを阻害することで、セルピンは発生にも影響を与える[30][31]。ヒトのセルピンの表(下記)はヒトのセルピンの広範な役割や、セルピンの欠損に起因する疾患を示す。

細胞内で阻害効果をもつセルピンは多くの場合、複数の役割を持っているようであり、標的を同定するのは困難であった。さらに、ヒトのセルピンの多くはマウスのような実験動物において適切で機能的な相同分子が存在しない。それでも、細胞内セルピンの重要な役割は細胞内におけるプロテアーゼの不適切な活性を防止することかもしれない[32]。例えば研究が進んでいるヒトの細胞内セルピンの一つがセルピンB9であり、これは細胞毒性を持つ顆粒プロテアーゼ、グランザイムBを阻害する。そうすることでセルピンB9は不慮のグランザイムB9の放出や、時期尚早もしくは望まれない細胞死の経路の活性化を防いでいる可能性がある[33]

ウイルスの中にはセルピンを用いて宿主のプロテアーゼの機能を妨害するものもある。牛痘ウイルスのセルピン、CrmAcytokine response modifier A)は感染した宿主細胞が炎症反応やアポトーシスを起こすのを避けるために用いられる。CrmAはシステインプロテアーゼであるカスパーゼ1によるIL-1IL-18の切断を阻害する事で宿主の炎症反応を抑制し、感染性を増大する[34]真核生物では植物性のある種のセルピンがメタカスパーゼ[35]とパパイン様システインプロテアーゼの両者を阻害する[36]

非阻害的効果

非阻害的な細胞外セルピンもまた広範かつ重要な役割を持つ。サイロキシン結合グロブリントランスコルチンはそれぞれサイロキシンコルチゾールを運搬する[37][38]。非阻害性セルピンであるオボアルブミン卵白で最も豊富なタンパク質である。オボアルブミンの詳細な機能は知られていないが、胚発生における貯蔵タンパク質と考えられている[39]ヒートショックタンパク質47シャペロンコラーゲンの適切な折りたたみに必須である。このヒートショックタンパク質はコラーゲン折りたたみが行われる小胞体において、コラーゲンの三重らせんを安定化させる働きを持つ[40]

一部のセルピンはプロテアーゼ阻害機能とそれ以外の機能の両方を持つ。例えば核内システインプロテアーゼ阻害剤であるMENTは、鳥類において赤血球内のクロマチン再構成分子としても働く[28][41]

構造

Diagram of serpin states

切断を受けていないセルピンは完全な緊張状態()と部分的に弛緩した状態()の平衡状態にある。5本のストランドを持つAシート(薄青色)はセルピンの機能に重要な領域を2つ含み、それぞれbreachshutterと呼ばれる。反応中心ループ(RCL、青色)は完全に露出した立体構造(左)と部分的にAシートのbreachに取り込まれた立体構造(右)の間で動的平衡状態をとる。(PDB 1QLP)[42][43]

機能が多様であるにもかかわらず、全てのセルピンは構造(あるいは折りたたみ)を共有する。典型的には3つのβシート(それぞれABCと呼ばれる)と89個のαヘリックスhAからhIまで)を持つ[17][18]。セルピンの機能においてもっとも重要なのはAシートと反応中心ループ (reactive centre loop, RCL) である。Aシートは'shutter'と呼ばれる領域とその上部にある'breach'と呼ばれる領域を持つ、平行な2つのβストランを含む。RCLは標的となるプロテアーゼとの初期相互作用を形成する。セルピンの構造が解かれた事で、RCLは完全に露出しているか部分的にAシートに取り込まれていると示され、また、セルピンはこの2つの構造の間で動的平衡をとっていると考えられている[5]。また、RCLはセルピンの他の部位とは一過性の相互作用しか形成しないため、柔軟性が高く、溶媒に露出している[5]

これまでに決定されてきたセルピンの構造はいくつかの異なった立体構造を含み、このことはセルピンの多段階反応をによる活性を理解するために必要である。そのため、構造生物学はセルピンの機能と性状を理解する上で中心的な役割を担ってきている[5]

立体構造の変化と阻害機構

阻害型のセルピンは多くの小分子型の阻害剤(例: Kunitz型阻害剤)と違い、鍵と鍵穴の関係に例えられる典型的な競合作用によって標的となるプロテアーゼを阻害する訳ではない。セルピンは競合作用の代わりに珍しい立体構造変化を用い、それによりプロテアーゼの構造を破壊して触媒作用を停止する。立体構造の変化によってRCLはタンパク質分子の反対側へ移動し、シートAへ組み込まれ、追加の逆平行βストランドを形成する。この構造変化によりセルピンは緊張状態 (S) から、熱力学的に安定な弛緩状態 (R) へと転換する(S-R遷移)[4][5][44]

セリンプロテアーゼシステインプロテアーゼは二段階の行程を踏んでペプチド結合の切断を触媒する。最初に活性部位の三残基の触媒残基が基質のペプチド結合に対して求核攻撃を行う。これにより新たにN末端が露出し、酵素と基質の間に共有結合性のエステル結合が形成される[4]。この共有結合性の酵素基質複合体をアシル-酵素中間体acyl-enzyme intermediate、アシル酵素複合体とも[45])と呼ぶ。通常の基質の場合、このエステル結合は加水分解され、新たにC末端が露出して触媒反応が終了する。しかし、セルピンがプロテアーゼによって切断された場合、セルピンはアシル-酵素中間体が加水分解される前に急速にS-R遷移を受ける。立体構造変化の相対的反応速度がプロテアーゼによる加水分解に比べ10の数乗速いという事実によって阻害の効率が決定される[4]

この段階においてもRCLはプロテアーゼとエステル結合を通して共有結合性にくっついているため、S-R遷移はプロテアーゼをセルピン分子の上から下へ(下図参照)と移動させ、触媒三残基をねじ曲げる。ねじ曲げられたプロテアーゼはアシル酵素中間体を極めて低速にしか加水分解できず、そのためプロテアーゼは数日から数週間に渡りセルピン分子に共有結合性にくっついたままになる[24]。セルピンはこのように一分子のセルピンが一分子のプロテアーゼを永続的に不活化し、一度しか機能しないため、非可逆的阻害剤かつ自殺型阻害剤に分類される[4][45]

Conformational change diagram

セルピンの阻害機構は大きな立体構造の変化(S-R遷移)を伴う。セルピン(白色)はまず、露出されている反応中心ループ(青色)を利用してプロテアーゼ(灰色)と結合する。このループがプロテアーゼによって切断されると、RCLは速やかにAシート(薄青色)に取り込まれ、プロテアーゼの構造を変えて機能を阻害する。(PDB 1K9O)

 

 

 

 

 

 

Serpin mechanism diagram

セリンプロテアーゼシステインプロテアーゼ2段階の分解機構を持つ。最初の段階において基質(青色)は触媒三残基(赤色)のシステインないしセリンによる攻撃を受け、アシル-酵素中間体を形成する。典型的な基質の場合は中間体が加水分解を受けて分解する。しかしながら、セルピンのRCLが攻撃を受けると、立体構造の変化(青い矢印)が触媒三残基を適切な位置から引っ張り出して、触媒反応の完了を妨害してしまう。(PDB 1K9Oに基づく)

アロステリック活性化

 Diagram of serpin activation by heparin

 

ある種のセルピンは補因子による活性化を受ける。アンチトロンビンRCL(青色)はP1部位のアルギニン(青色の突出部)が内側に向いており、プロテアーゼが結合するのを防ぐ。一方、ヘパリン(緑色)が結合するとP1アルギニンが裏返って露出する。標的プロテアーゼ(灰色)は露出したP1アルギニンにも結合するが、ヘパリンにも結合する。そしてセルピンが活性化し、ヘパリンは放出される。 (PDB 2ANT)

セルピンの立体構造変化は静的な"鍵と鍵穴"型(競合阻害型)のプロテアーゼ阻害剤に対する重要な利点を与える[46]。さらに、阻害剤型のセルピンの機能は、特異的な補因子とのアロステリックな相互作用によって制御されることがある。アンチトロンビンヘパリン補因子IIMENT、およびマウスアンチキモトリプシンX線結晶構造により、これらのセルピンではRCLの最初の2つのアミノ酸がAシートの頂上部に取り込まれるような立体構造が採用されることが明らかになった。このような、RCLが部分的に本体に取り込まれた立体構造は機能的に重要であり、以上の様なセルピンは補因子と結合すると取り込まれた部位を露出させる様な、プロテアーゼと反応しやすい立体構造への構造の再構成を行う[47][48]。この立体構造の再構成によりセルピンはより効率的な阻害剤となっている。

補因子による活性化を受けるセルピンの典型的な例はアンチトロンビンであり、この分子は部分的に取り込まれた、相対的に不活性な状態で血漿中を循環している。主要特異性決定基(P1アルギニン)はセルピン分子の本体へ向いているため、プロテアーゼが利用できない。高分子であるヘパリンの内部にある高い親和性を持つペンタサッカライド(五糖)の配列がセルピンに結合すると、アンチトロンビンの立体構造が変化、RCLが反転、P1アルギニンの露出する。こうしてヘパリンのペンタサッカライドと結合したアンチトロンビンはトロンビン第Xa因子のより効果的な阻害剤となる[49][50][51]。さらに、この2つの凝固因子系プロテアーゼ、トロンビンと第Xa因子もまたヘパリンとの結合部位(エキソサイトと呼ばれる)を持つ。そのためヘパリンはプロテアーゼともセルピンとも結合し、両分子の相互作用を劇的に加速する。初期の相互作用の後、セルピンの最終的な複合体の形成が完了し、ヘパリンの部分は放出される。この相互作用は生理的に重要な役割を持つ。例えば、血管壁が損傷を受けると、ヘパリンが露出し、アンチトロンビンが活性化して凝固反応を制御する。この相互作用の分子的原理の理解により、 抗凝固薬として使われる合成ヘパリンペンタサッカライドであるフォンダパリヌクスが開発された[52][53]

潜在型の立体構造

Serpin latent state diagram

セルピンの中には自然と不活性な潜在型構造へと移行するものがある。PAI-1ビトロネクチン(緑色)と結合していると活性を有する立体構造となる。しかしビトロネクチンが無いと、PAI-1は不活性の潜在型へと変化する。切断を受けていないRCL(青色、不定領域を破線で示す)はAシートへ取り込まれ、同時にCシートのβストランドを引きずり下ろす(黄色)。(PDB 1OC0)

あるセルピンはプロテアーゼによる切断なしに自然とS-R遷移を行い、潜在型と呼ばれる立体構造をとる。潜在型のセルピンはプロテアーゼと相互作用できず、それ故もはやプロテアーゼ阻害剤として働かない。潜在型への立体構造の変化は、セルピンの切断によって起きるS-R遷移とは異なる。RCLは無傷なため、RCLが完全に組み込まれるためにはCシートの最初のストランドが剥がれなければならない[54]

潜在型への遷移の調節はPAI-1のようなある種のセルピンの制御機構として働く。PAI-1は阻害剤として働くS型構造として産生されるが、PAI-1は補因子であるビトロネクチンと結合しない限り、潜在型へ移行する事で自動的に不活化される[54]。同様に、アンチトロンビンもまた、ヘパリンによるアロステリック調節以外の予備の調節機構として自然と潜在型へ移行する事がある[55]。また、サーモアナエロバクター属の細菌が持つセルピンであるテングピンのN末端は、テングピンの活性型構造を維持するために必要である。N末端領域による相互作用を遮断することで、このセルピンは自然と潜在型構造へ立体構造を変化させる[56][57]

非阻害的機能における立体構造の変化

ある種の非阻害剤型セルピンも立体構造を変化させることでその機能を果たす。例えば、サイロキシン結合グロブリンの天然状態であるS型はサイロキシンに対し高い親和性を持つが、切断を受けたR型は親和性が低い。同様にトランスコルチンも切断後のR型より天然状態のS型の方がコンチゾールに対する親和性が高い。このようにして、上記のセルピンにおいてはRCLの切断とS-R遷移がプロテアーゼの阻害ではなくリガンドの放出に利用される[37][38][58]

セルピンの中にはS-R遷移が細胞のシグナル伝達を活性化するものもある。この場合、標的プロテアーゼと複合体を形成したセルピン分子が受容体によって認識される。そしてこのセルピン-プロテアーゼ複合体と受容体の結合が、受容体による下流シグナルへと繋がるのである[59]。そのためS-R遷移は細胞にプロテアーゼ活性の存在を警告するために使われる[59]。この事はセルピンが単純にシグナルカスケードに関与するプロテアーゼに影響を与える通常の方法と異なる[30][31]

分解

セルピンが標的プロテアーゼを阻害すると、セルピンは永続的に複合体を形成するが、この複合体は後始末を受ける必要がある。細胞外セルピンの場合、最終産物であるセルピン-酵素複合体は循環系から迅速に廃棄される。哺乳類においてこの迅速な除去を行う機構の一つは低密度リポタンパク質受容体関連タンパク質 (LPR) を介したもので、このタンパク質はアンチトロンビン、PAI-1、ニューロセルピン等のセルピンによって形成される複合体と結合し、食作用を誘導する[59][60]。同様にショウジョウバエのセルピン、ネクロティック (Necrotic) はリポホリン受容体1(哺乳類のLDL受容体ファミリーの相同分子)によって細胞内に運ばれた後、ライソゾーム内で分解される[61]

疾患とセルピン病

セルピンは広範な生理機能に関与しているため、セルピン分子をコードする遺伝子における変異は様々な疾患の原因となる。セルピンの活性や特異性、凝集特性を変化させるような変異は必ずセルピンの働きに影響する。最も多く認められるセルピン関連疾患はセルピンが多量体を形成して凝集することによるものだが、他にも疾患に結びつく変異がいくつかある[5][62]αアンチトリプシン欠損症は特に多い遺伝性疾患である[8][13]

不活性や欠損

Serpin delta-conformation diagram

疾患関連アンチキモトリプシン変異体 (L55P) の不活性δ型構造。RCL4アミノ酸(青色、不定領域を破線で示す)はAシートの頂上部に取り込まれる。αヘリックスF(黄色)の部分的にほぐれた領域がAシートの下部半分を埋める。(PDB 1QMN)

堅く折りたたまれたセルピンは高エネルギー状態にあるため、変異はセルピンが正しく阻害作用を示す前に、セルピンの立体構造を容易に低エネルギーの立体構造(弛緩型構造や潜在型構造)へと変化させてしまう[7]

RCLAシートへの取り込み頻度や範囲に影響する変異は、セルピンがプロテアーゼと接触する前に立体構造のS-R遷移を起こす原因となる。セルピン分子はこの立体構造の変化を一度しか行えないため、結果として生じる不発のセルピン分子は不活性となり、標的プロテアーゼを適切に制御することができなくなる[7][63]。同様に、単量体の潜在型構造への不適切な遷移を促進する変異も、活性化セルピンの量を減らすため疾患の原因となり得る。例えばアンチトロンビンの疾患関連多型であるwobble型やwobble[64]は両者とも潜在型構造の形成を促進する。

アンチトリプシンの疾患関連変異 (L55P) は上記以外の不活性構造、「δ型立体構造」の存在を明らかにした。δ型立体構造においてはRCL4つのアミノ酸が、シートAの頂上部へ取り込まれる。シートAの下部はαヘリックスの一つ、Fヘリックスが部分的にβストランドへ構造変化を起こすことで埋められ、βシートの水素結合を補完する[65]。アンチトリプシン以外のセルピンがこの異性体型をとることができるか、またδ型構造が機能的役割をもつかどうかは明らかでないが、サイロキシン結合グロブリンはサイロキシンの放出時にδ型構造をとる可能性があると推測されている[38]。非阻害剤型セルピンが変異を起こした場合も疾患の原因となりうる。例えばSERPINF1の変異はヒトのIV骨形成不全症の原因となる[66]

本来必要なセルピンが無い場合、通常抑制されているプロテアーゼが過剰に活性化し、セルピン病(セルピノパシー)へと移行する[7]。従ってセルピンの単純な欠損(例:欠損変異)は疾患を生じる[67]マウスにおいては、セルピンが無い場合の影響からセルピンの通常の機能を実験的に決定するために、遺伝子ノックアウトが用いられる[68]

特異性の変化

稀にセルピンのRCL内部における1アミノ酸の変化により、セルピンの特異性が変化して、間違ったプロテアーゼを標的としてしまう事がある。例えばアンチトリプシン-ピッツバーグ変異 (M358R) α1アンチトリプシンの標的をトリプシンからトロンビンに変えてしまい、出血性疾患の原因となる[69]

多量体化と凝集

ドメイン交換によるセルピンの多量体形成

Diagram of a domain-swapped serpin dimer

ドメイン交換により生じたセルピン二量体。 (PDB 2ZNH)

Diagram of a domain-swapped serpin trimer

ドメイン交換により生じたセルピン三量体。各単量体のRCLは自身の分子内に取り込まれる(緑色の単量体の赤色で示された部分)。 (PDB 3T1P)

ほとんどのセルピン疾患はタンパク質の凝集によるもので、「セルピン病」と呼ばれる[9][65]。本質的に不安的な構造のため、セルピンは折りたたみ異常を促進する疾患起因変異に対し脆弱である[65]。よく研究されているセルピン病に、家族性の肺気腫や時に肝硬変を引き起こすα1アンチトリプシン欠損症アンチトロンビン欠損症関連の家族性血栓症C1阻害剤欠損症による1型および2型の遺伝性血管性浮腫 (HAE)、およびニューロセルピンの封入対形成を伴う家族性脳症(FENIB; ニューロセルピンの多量体形成に起因する稀な認知症)などが含まれる[8][9][70][71]

セルピン単量体の凝集は不活性の弛緩型立体構造(RCLAシートに取り込まれた状態)をとる。それゆえ多量体は温度に対し極めて安定で、プロテアーゼを阻害できない。そのためセルピン病は2つの主要原理によって他のタンパク質病(プロテオパシー、例:プリオン病)と似た病理を示す[8][9]。まず、活性化セルピンの欠失はプロテアーゼの暴走と組織破壊を起こす。次に、超安定多量体自身もセルピンを代謝する小胞体を妨害し、結果的に細胞死と組織損傷を起こす。アンチトリプシン欠損症ではアンチトリプシンの多量体が肝細胞の細胞死を引き起こし、肝臓の破壊と肝硬変の原因となる。細胞内でセルピン多量体は小胞体における分解を受けて徐々に除去される[72]。しかし、セルピン多量体が細胞死を起こす詳細な機構はいまだ完全には理解されていない[8]

セルピン多量体は、生理的にはドメイン交換現象によって生じると考えられている。この現象においてはセルピン分子の一部分が他のセルピン分子に取り込まれる[73]。ドメイン交換は変異や環境因子がセルピンが天然状態の構造へと折りたたまれる行程における最終段階を妨害し、高エネルギー中間体の折りたたみ異常を起こす事で発生する[74]。これまでに二量体三量体の両者についてドメイン交換構造が解かれてきた。まず、(アンチトロンビンの)二量体においてはRCLAシートの一部が他方のセルピン分子に組み込まれる[73]。一方、(アンチトリプシンの)ドメイン交換型三量体は二量体とは全く異なり、Bシートの交換によって多量体が形成され、各分子中のRCLは自身のAシートに取り込まれる[75]。また、セルピンがRCLを他方のAシートに挿入することでドメイン交換構造を形成する可能性(Aシート多量体化)も提案されている[70][76]。以上のようなドメイン交換により生じる二量体構造や三量体構造は疾患関連多量体凝集の塊を作ると考えられているが、正確な原理は未だ明らかでない[73][74][75][77]

治療戦略

最も普遍的なセルピン病、アンチトリプシン欠損症の治療のために、いくつかの治療方針が実用、あるいは研究されている[8]。アンチトリプシン増強療法は重度のアンチトリプシン欠損症関連肺気腫に適用される[78]。最初にProlastinとして市販されたこの治療薬は、アンチトリプシンをドナーの血漿から精製したもので、経静脈投与により使用される[8][79]。また、重度のアンチトリプシン関連疾患においては肺と肝臓の移植が効果的であると証明されている[8][80]。動物実験ではiPS細胞に対する遺伝子療法がアンチトリプシン多量体形成による欠乏を改善し、肝臓による活性アンチトリプシンの産生能を回復する事に成功している[81]。他にin vitroでアンチトリプシン多量体形成を遮断する小分子の開発が行われている[82][83]

遺伝子名

一般名

局在

機能 / 活性[6][68]

欠損動物の表現型[6][68]

ヒトの関連疾患

染色体上の位置

タンパク質構造

SERPINA1

α1アンチトリプシン

細胞外

ヒト好中球エラスターゼの阻害剤[86]。切断を受けたSERPINA1C末端断片はHIV-1の感染を防ぐかもしれない[87]

欠損は肺気腫を、多量体形成は肝硬変を引き起こす(セルピン病)[8][88]

14q32.1

1QLP, 7API, 1D5S

SERPINA2

アンチトリプシン関連タンパク質

細胞外

偽遺伝子の可能性あり[89]

14q32.1

SERPINA3

α1アンチキモトリプシン

細胞外

カテプシンGの阻害剤[90]。肝細胞においては染色体凝縮の役割も[91]

調節異常はアルツハイマー病の原因(セルピン病)[92]

14q32.1

1YXA, 2ACH

SERPINA4

キリスタチン

細胞外

カリクレイン阻害剤で血管の機能を調節[93][94]

高血圧ラットにおける欠損は腎臓や心血管系の損傷を悪化させる[95]

14q32.1

SERPINA5

プロテインC阻害剤

細胞外

活性化プロテインCの阻害剤[96]。細胞内で細菌の食作用を防止する役割[97]

オスのマウスでのノックアウトは不妊を起因する[98]多発性硬化症においては慢性活動性脱髄巣内に集積[99]

14q32.1

2OL2, 3B9F

SERPINA6

トランスコルチン

細胞外

非阻害剤。コルチゾールと結合[37]

欠損は慢性疲労と関連[100]

14q32.1

2V6D, 2VDX, 2VDY

SERPINA7

サイロキシン結合グロブリン

細胞外

非阻害剤。サイロキシンと結合[38]

欠損は低サイロキシン症の原因[101][102]

Xq22.2

2CEO, 2RIV, 2RIW

SERPINA8

アンギオテンシノーゲン

細胞外

非阻害剤で、レニンよって切断される事でアンギオテンシンIを生じる[103]

マウスのノックアウトは低血圧を生じる[104]

変異は低血圧と関連[105][106][107]

1q42-q43

2X0B, 2WXW, 2WXX, 2WXY, 2WXZ, 2WY0, 2WY1

SERPINA9

センテリン / GCET1

細胞外

阻害剤でナイーブB細胞を管理[108][109]

多くのB細胞性リンパ腫で発現量増加[110][111]

14q32.1

SERPINA10

プロテインZ関連プロテイナーゼ阻害剤

細胞外

プロテインZと結合して第Xa因子と第XI因子を不活化[112]

14q32.1

3F1S, 3H5C

SERPINA11

おそらく細胞外

不明

14q32.13

SERPINA12

バスピン

細胞外

カリクレイン7の阻害剤。インシュリン感作性アディポサイトカイン[113]

血漿中の高濃度バスピンは2型糖尿病と関連[114]

14q32.1

4IF8

SERPINA13

おそらく細胞外

不明

14q32

SERPINB1

単球好中球エラスターゼ阻害剤

細胞内

好中球エラスターゼの阻害剤[115]

マウスでのノックアウトは好中球の生存率低下と免疫不全を起因する[116]

6p25

1HLE

SERPINB2

プラスミノーゲン活性化因子阻害剤

細胞内 / 細胞外

細胞外uPA の阻害剤。細胞内の機能は不明だがウイルス感染を防ぐ可能性がある[117]

マウスでの欠損により線虫に体する免疫応答が低下[118]。マウスでのノックアウトは何の表現型も示さない[119]

18q21.3

1BY7

SERPINB3

SCCA-1

細胞内

パパイン様システインプロテアーゼ[27]とカテプシンKLS[120][121]の阻害剤。

マウスにおけるSerpinb3a(ヒトのSERPINB3およびSERPINB4両者のホモログ)の欠損は、気管支喘息の実験モデルで粘液産生を減少させる[122]

18q21.3

2ZV6

SERPINB4

SCCA-2

細胞内

キモトリプシン様セリンプロテアーゼであるカテプシンGおよびキマーゼの阻害剤[121][123]

マウスにおけるSerpinb3a(ヒトのSERPINB3およびSERPINB4両者のホモログ)の欠損は、気管支喘息の実験モデルで粘液産生を減少させる[122]

18q21.3

SERPINB5

マスピン

細胞内

非阻害剤、機能不明[124][125][126] (マスピンも参照)

当初マウスでのノックアウトは致死性と報告されたが[127]、その後何の表現型も示さない事が示された[126]。マスピンの発現は近傍のがん抑制遺伝子(脱リン酸化酵素PHLPP1)の発現を反映する予後指標になるかもしれない[126]

18q21.3

1WZ9

SERPINB6

PI-6

細胞内

カテプシンGの阻害剤[128]

マウスでのノックアウトは聴覚喪失[129]および軽度の好中球減少症を起因[130]

欠損は聴覚欠損と関連[131]

6p25

SERPINB7

メグシン

細胞内

巨核球の成熟に関与[132]

マウスでの過剰発現は腎臓病を起因[133]。マウスでのノックアウトは組織学的な異常を来さない[133]

変異は長島型掌蹠角皮症と関連[134]

18q21.3

SERPINB8

PI-8

細胞内

フーリンの阻害剤かもしれない[135]

18q21.3

SERPINB9

PI-9

細胞内

細胞毒性顆粒プロテアーゼであるグランザイムBの阻害剤[136]

マウスでのノックアウトは免疫不全を起因[137][138]

6p25

SERPINB10

ボマピン

細胞内

不明[139]

マウスでのノックアウトは何の表現型も示さない(C57/BL6; 実験動物 BC069938)

18q21.3

SERPINB11

細胞内

不明[140]

ネズミのSerpinb11は活性を持つ阻害剤だがヒトの相同分子は不活性である[140]。ポニーでの欠損は蹄壁分離病と関連[141]

18q21.3

SERPINB12

ユコピン

細胞内

不明[142]

18q21.3

SERPINB13

フルピン/ ヘッドピン

細胞内

パパイン様システインプロテアーゼの阻害剤[143]

18q21.3

SERPINC1

アンチトロンビン

細胞外

凝固因子の阻害剤で、特に第X因子第IX因子、およびトロンピンに対して働く[46]

マウスでのノックアウトは致死性[144]

欠損により血栓症や他の凝固異常に(セルピン病)[15][145]

1q23-q21

2ANT, 2ZNH, 1AZX, 1TB6, 2GD4, 1T1F

SERPIND1

ヘパリン補因子II

細胞外

トロンビンの阻害剤[146]

マウスでのノックアウトは致死性[147]

22q11

1JMJ, 1JMO

SERPINE1

プラスミノーゲン活性化因子阻害剤1

細胞外

トロンビン、uPATPaの阻害剤[148]

7q21.3-q22

1DVN, 1OC0

SERPINE2

グリア由来ネキシン / プロテアーゼネキシンI

細胞外

uPATPaの阻害剤[149]

異常発現によりオスの不妊に繋がる[150]。ノックアウトはてんかんを起因[151]

2q33-q35

4DY0

SERPINF1

PEDF

細胞外

非阻害剤、血管新生阻害分子の可能性あり[152]PEDFはグリコサミノグリカンであるヒアルロナンと結合する事が報告されている[153]

マウスでのノックアウトは血管系や、膵臓と前立腺の質量に影響[152]。成体における[Notchシグナリング[Notch依存的]]脳室神経幹細胞による神経新生を促進[154]。ヒトでの変異はVI骨形成不全症を起こす[66]

17p13.3

1IMV

SERPINF2

α2アンチプラスミン

細胞外

プラスミン阻害剤で線維素溶解を阻害[155]

マウスでのノックアウトは線維素溶解を増強するが、繁殖障害は示さない[156]

欠損により稀な出血異常を起こす[157][158]

17pter-p12

2R9Y

SERPING1

C1阻害剤

細胞外

C1エラスターゼの阻害剤[159]

特定の変異が加齢黄斑変性[160]や遺伝性血管性浮腫[161]と関連。

11q11-q13.1

2OAY

SERPINH1

HSP47

細胞内

非阻害剤、コラーゲンの折りたたみにおける分子シャペロン[40]

マウスでのノックアウトは致死性[162]

ヒトでの変異は重度の骨形成不全症を起因[163][164]

11p15

4AXY

SERPINI1

ニューロセルピン

細胞外

tPAuPA、およびプラスミンの阻害剤[165]

変異はFENIB認知症を起因(セルピン病)[166][167]

3q26

1JJO, 3FGQ, 3F5N, 3F02

SERPINI2

パンクピン

細胞外

不明[168]

マウスでの欠損は腺房中心細胞の減少を通じた膵臓の機能不全を起因[169]

3q26

進化

セルピンはプロテアーゼ阻害剤の中で最も普遍的でかつ最大のスーパーファミリーである[1][22]。最初は真核生物のみが持つものと信じられていたが、後に細菌古細菌、さらにある種のウイルスからも発見されている[19][20][84]。ただし、原核生物のセルピン遺伝子が祖先から受け継がれたものか、それとも真核生物から水平伝播によって獲得されたものなのかは明らかでない。植物性のものも動物性のものも、ほとんどの細胞内セルピンは系統学的に単一クレードに属することから、細胞内セルピンと細胞外セルピンは植物と動物の分岐の後に分化した可能性がある[85]。例外の一つに細胞内ヒートショックタンパク質であるHSP47があり、この分子はコラーゲンの適切な折りたたみに必須のシャペロンで、シス-ゴルジ体小胞体間を循環する[40]

プロテアーゼ阻害作用は古来から伝わる機能で、非阻害型のセルピンは進化学的な新機能獲得の結果と考えられている。S-R立体構造遷移は結合型セルピンの標的に対する親和性を調節するように適合した[38]

分布

動物のセルピン

哺乳類

ヒト

ヒトのゲノムは16のセルピン分子のクレードをコードし、それぞれserpinAからserpinPまでの命名がされている16のクレードは29個の阻害型セルピンと7個の非阻害型セルピンを含む[6][68]。ヒトのセルピンは2001年から500個のセルピンの系統解析に基づいた命名系を持ち、例えばserpinXYというタンパク質はXクレードでY番目に命名されたタンパク質である事を意味する[1][19][68]。ヒトのセルピンの機能は生化学的研究、ヒトの遺伝性疾患、およびノックアウトマウスの実験系の知見を統合することで決定された[68]

ヒトのセルピンの一覧
特定の哺乳類のセルピン

哺乳類のセルピンの多くは、ヒトのセルピンと何の相同性も持たない事が明らかにされてきた。多数の齧歯類のセルピン(特にネズミが持つ細胞内セルピン一部)や子宮セルピンが例として挙げられよう。子宮セルピンはSERPINA14遺伝子によってコードされるAクレードに属するセルピンである。子宮セルピンはローラシアテリアの哺乳類の内、一部の動物種の子宮内膜プロゲステロンないしエストロゲンの影響下で産生する[170]。おそらく、子宮セルピンは機能的なプロテアーゼ阻害剤ではなく、妊娠期の胚、胎児に対する母体の免疫応答を阻害したり、胎盤を介した輸送に関与したりする機能を持っているのだろう[171]

昆虫

キイロショウジョウバエのゲノムは29のセルピン遺伝子を持つ。アミノ酸配列の解析から14のセルピンがクレードQに、3つがクレードKに分類されているが、残りの12は孤立しており、特定のクレードに分類されていない[172]。クレード分類体系をショウジョウバエのセルピンに対して用いるのは難しく、代わりにショウジョウバエの染色体上の位置に基づく、専門的な命名体系が適用されている。ショウジョウバエのセルピン遺伝子のうち13はゲノム上に孤立して存在している(Serpin-27Aを含む。下記参照。)。 一方で残りの165つのクラスターを形成し、それぞれ染色体28D2個)、42D5個)、43A4個)、77B3個)、88E2個)上に位置する[172][173][174]

ショウジョウバエセルピンの研究によりSerpin-27AEasterプロテアーゼ(タンパク質分解カスケードの最終段階を担う)を阻害し、背腹軸形成を制御する事が明らかになった。EasterプロテアーゼはSpätzle(ケモカイン型リガンド)を切断する機能を持ち、Spätzleの切断はtoll依存性のシグナル伝達に繋がる。パターン形成における中心的な役割と共に、tollのシグナル伝達系は昆虫の自然免疫応答においても重要である。よってserpin-A27は昆虫の免疫応答を制御する機能も持つ[31][175][176]。巨大な甲虫であるTenebrio molitorにおいてはあるタンパク質 (SPN93) が、セルピン全体をドメインとする構造を二重に持ち、tollのタンパク質分解カスケードを調節している[177]

線虫

線虫の一種、C. elegansのゲノムはセルピンを9つ持ち、全てがシグナル配列を欠くため細胞内タンパク質のようである[178]。しかし、9つの内、プロテアーゼ阻害剤として働くのはわずか5つのであろう[178]。プロテアーゼ阻害機能を持つセルピンの一つ、SPR-6は防御機能を持ち、ストレス性のカルパイン関連リソソーム崩壊から虫体を守る。さらにSRP-6は破裂したリソソームから放出されるシステインプロテアーゼを阻害する。そのため、SRP-6欠損線虫はストレスに対して感受性である。SRP-6の欠損線虫が水中で死んでしまう(低浸透圧ストレス致死性表現型)点は特に重要である。そのためリソソームが細胞の運命を決定する上で一般的で制御可能な役割を持つと言われてきている[179]

植物のセルピン

植物のセルピンは哺乳類のキモトリプシン様セリンプロテアーゼをin vitroで阻害できる事があり、大麦セルピンZx (BSZx) がその代表例である。このタンパク質はヒトのトリプシン、キモトリプシン、そして数種の凝固因子を阻害する事ができる[180]。しかしながらキモトリプシン様セリンプロテアーゼに近縁なタンパク質は植物に存在しない。小麦やライ麦のセルピンのRCLは胚乳のプロラミン貯蔵タンパク質で見られるようなポリQの繰り返し配列を含む[181][182]。そのため植物のセルピンは、貯蔵タンパク質を消化してしまう、昆虫や微生物のプロテアーゼを阻害する働きを持つ可能性が指摘されている。この仮説を支持する知見として、独特な植物セルピンがカボチャ (CmPS-1) [183]とキュウリの師管液から同定された[184][185]CmPS-1の発現量増加とアブラムシの生存率の間には負の相関が観察されるが、試験管内で給餌する実験系においては組換えCmPS-1は昆虫の生存に影響しないようである[183]

植物セルピンの他の役割と標的プロテアーゼも提案されてきた。シロイヌナズナ属のセルピン、AtSerpin1 (At1g47710; 3LE2) はパパイン様システインプロテアーゼである'Responsive to Desiccation-21' (RD21) を標的とすることでプログラム細胞死における設定値の調節を行っている[36][186]AtSerpin1はまたin vitroでメタカスパーゼ様プロテアーゼに対しても阻害効果を持つ[35]。他にもAtSRP2 (At2g14540) AtSRP3 (At1g64030) DNA損傷への応答に関わるようである[187]

真菌のセルピン

これまでに機能が明らかにされた真菌のセルピンは一つのみである。ネオカリマスティクスPiromyces spp. E2株から発見されたセルピン (celpin) である。Piromycesは反芻動物の腸に生息する、植物の代謝に重要な嫌気性真菌の名である。セルピン (celpin) は阻害機能を持ち、セルピンの構造の他にさらにN末端にドックリンドメインを2つを持つと予想される。ドックリンは、セルロースを分解する巨大細胞外タンパク質複合体である、真菌のセルロソームに内在するタンパク質が普遍的に持つ構造である[21]。そのためセルピン (celpin) はセルロソームを植物のプロテアーゼから保護していると考えられている。ある種の細菌のセルピンも同様にセルロソームに内在している[188]

原核生物のセルピン

予想セルピン遺伝子は原核生物の種の間で散発的に分布している。In vitroの研究は原核生物のセルピンがプロテアーゼを阻害できる事を明らかにしており、これらの分子がin vivoでも同様の機能を持つことを示唆している。原核生物のセルピンは極限環境微生物からも発見されている。哺乳類のセルピンと対照的に、極限環境微生物から同定されるセルピンは熱分解に高い抵抗性を示す[189][190]。細菌のセルピンの正確な役割は未だ不明だが、Clostridium thermocellumのセルピンはセルロソーム内に存在する。セルロソーム関連セルピンに関してはセルロソームを対象とした不適切なプロテアーゼの働きを防止している可能性が指摘されている[188]

ウイルスのセルピン

ウイルスもまた、宿主の免疫系による防御を回避するためにセルピンを発現する[191]。特に、牛痘ウイルス(ワクシニアウイルス)や兎粘液腫ウイルス(ミクソーマウイルス)を含むポックスウイルスが発現するセルピンは、自己免疫疾患や炎症性疾患、さらに移植療法における新規治療戦略となる可能性があるために興味深いものとなっている[192][193]Serp1TLR依存的自然免疫反応を抑制し、ラットの実験において同種心臓移植後の無期限の生存期間を可能にする[192][193][194]CrmaSerp2はクラス横断型阻害剤で、いずれもセリンプロテアーゼ(グランザイムB;効果は微弱)とシステインプロテアーゼ(カスパーゼ1とカスパーゼ8)の両者を標的とする[195][196]。哺乳類の相同分子と比較するとウイルスのセルピンは二次構造を明らかに欠損している。特にcrmAAヘリックスおよびEヘリックスの大半とDヘリックスを欠いている[197]

出典

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外部リンク

セルラーゼ

セルラーゼ (Cellulase) とは、β-1,4-グルカン(例えば、セルロース)のグリコシド結合を加水分解する酵素。主に細菌や植物において作られ、生物界に広く存在する。

分子内部から切断するエンドグルカナーゼ EC 3.2.1.4 と、糖鎖の還元末端と非還元末端のいずれから分解し、セロビオースを遊離するエキソグルカナーゼ(セロビオヒドロラーゼ) EC 3.2.1.91 にわけられる。また酵素タンパク質の構造から、ファミリーに分けられている。

保有生物

菌類など生産能を有している生物のほか、哺乳類では体内に生産能を持つ別の生物を共生させているものがある。

動物類

貝類

動物では巻き貝や二枚貝がセルラーゼ、ヘミセルラーゼを産生できる。

節足動物門

シロアリやゴキブリはセルラーゼを産生する単細胞の原生生物を腸内に共生させている。動物自身はセルラーゼを産生できないためこのような共生をおこなっていると考えられてきたが、シロアリの研究では、シロアリ自身のゲノムにセルラーゼをコードする遺伝子が存在し、この遺伝子が共生するバクテリアや原生生物から近年に水平転移したものでは無いことが示唆されている (Watanabe et al. 1998)。マツノザイセンチュウもセルラーゼ遺伝子の発現が認められるという報告がある。

深海底に生息するカイコウオオソコエビでは、高いグルコース(ブドウ糖)生産性を有している。

哺乳類

ウシやヒツジなどの反芻動物やウマなどの草食動物は消化管にセルラーゼを産生する微生物(細菌、糸状菌、原生生物)を生息させており、これらによるセルロース分解によって植物繊維の消化を可能にしている。

菌類

子嚢菌類、担子菌類にはセルロース分解能を持つものが多い。木材の分解はこれらが主体となっており、木材腐朽菌と言われる。糸状菌トリコデルマの1 Trichoderma reesei はセルラーゼ高生産菌として有名な菌である。5060 g/lのタンパク質を分泌し、その大部分がセルラーゼ、ヘミセルラーゼを占めている。少なくとも5種のエンドグルカナーゼと2種類のセロビオハイドロラーゼといった複数のセルラーゼを生産することが分かっており、セルロース分解において期待されている。

好熱嫌気性セルロース分解細菌 Clostridium thermocellum では複数のサブユニットからなるセルラーゼ複合体 — セルロソーム (Cellulosome) を形成していることが知られており、これが高いセルロース分解能につながっていると考えられている。

応用

植物細胞の細胞壁のみを分解し、植物細胞のプロトプラスト化する場合や、繊維の間の汚れを取るために市販の洗剤に配合されたり、ジーンズ繊維の材質の改善などに使われている。また、カイコウオオソコエビ由来のセルラーゼは廃材などのセルロースを常温でグルコース(ブドウ糖)に変換できることから、穀物を原料としないアルコール燃料の生産に寄与することが期待されている[1]

関連項目

加水分解酵素

参考文献]

H Watanabe et al. Nature 394, 330-331, 1998

^ マリアナ海溝世界最深部に生息する超深海性ヨコエビの特異な生態の解明と新規セルラーゼの発見 海洋研究開発機構

イミグルセラーゼ

識別

ATCコード

A16AB02 (WHO)

KEGG

D02810

化学的データ

化学式

C2532H3854N672O711S16

分子量

55,597.64 g·mol1

 

 

イミグルセラーゼ(Imiglucerase)とはグルコセレブロシダーゼの改良型酵素を製剤にした医薬品である。点滴による投与によりゴーシェ病の諸症状(貧血、血小板減少症、肝臓や脾臓の肥大、骨症状)の改善を目的としている。商品名セレザイム。ジェンザイム社により開発・製造されている。薬価が非常に高いため、2001年に特定疾患治療研究事業に認定されているためゴーシェ患者は公費負担で治療を受けられる。

外部リンク

効能・効果

ゴーシェ病の諸症状(貧血、血小板減少症、肝脾腫および骨症状)の改善

セレデースとセレザイム

セレザイム(Cerezyme)登場前は、女性が出産時に排出される胎盤より成分を抽出し製造したセレデース(Ceredase)を製造・投与していたが、エイズなどの感染症の恐れがあった。そこで新たに開発したセレザイムでは、DNA組換え技術を用いるようになる。そのため感染症のおそれはなくなった。

製造方法

製造方法はチャイニーズハムスター卵巣細胞で産生されたヒトβ-グルコセレブロシダーゼの糖鎖を修飾し、マンノース末端にすることにより、標的細胞であるマクロファージに効率よく取り込まれるようにしてある。なお現在ではセレデースは製造および投与は行っていない。

副作用

瘙痒感、潮紅、じんま疹、血管浮腫、胸部不快感、呼吸器症状(これらの症状に低血圧を伴うことがある)

外部リンク

セレザイム(R) - ジェンザイムによる製品情報ページ(医療関係者向け)。

β-グルコシダーゼ

β-グルコシダーゼ(β-glucosidase; EC 3.2.1.21)のβ-グリコシド結合加水分解する反応を触媒する酵素β‐D‐グルコシドグルコヒドロラーゼアミグダーゼとも呼ばれる[1]。また、β-グリコシド結合を持つ代表的な糖であるセロビオースゲンチオビオースから、しばしばセロビアーゼゲンチオビアーゼとも呼ばれる。

微生物,高等植物,動物の肝臓・腎臓・小腸粘膜,カタツムリ消化液などに広く分布するが、基質特異性は起源によって異なる[1]

α-グルコシダーゼ同様、動植物通じて広く存在し、異化代謝に関わっている。アグリコンと糖の結合も分解するが、アグリコンの構造によっては、基質が阻害剤となる場合もある。セルロースの分解に関連する酵素で、β-グルコシダーゼの活性が低いとセロビオースが蓄積し、セルロースの働きを阻害する場合がある。ただし、一般的にはセルラーゼの活性の方が低い。

β-グルコシダーゼの先天性欠損症はゴーシェ病を引き起こす[1]

出典

1.     ^ a b c β-グルコシダーゼ、『生物学辞典』、第4版、岩波書店

·         IUBMB entry for 3.2.1.21(英語)

·         BRENDA references for 3.2.1.21 (英語)

·         PubMed references for 3.2.1.21(英語)

·         PubMed Central references for 3.2.1.21(英語)

·         Google Scholar references for 3.2.1.21(英語)

外部リン

·         IUBMB entry for 3.2.1.21(英語)

·         KEGG entry for 3.2.1.21(英語)

·         BRENDA entry for 3.2.1.21(英語)

·         NiceZyme view of 3.2.1.21(英語)

·         EC2PDB: PDB structures for 3.2.1.21(英語)

·         PRIAM entry for 3.2.1.21(英語)

·         PUMA2 entry for 3.2.1.21(英語)

·         IntEnz: Integrated Enzyme entry for 3.2.1.21(英語)

·         MetaCyc entry for 3.2.1.21(英語)

·         Atomic-resolution structures of enzymes belonging to this class(英語)

ソルターゼ

ソルターゼファミリー

Sortase.png

B群レンサ球菌の線毛上のソルターゼCPDBの登録番号は 3O0P

識別子

略号

Sortase

Pfam

PF04203

InterPro

IPR005754

SCOP

1ija

SUPERFAMILY

1ija

OPM superfamily

359

OPM protein

1rz2

[表示]利用可能な蛋白質構造:

Pfam

structures

PDB

RCSB PDB; PDBe; PDBj

PDBsum

structure summary

ソルターゼSortase)は、原核生物酵素の一群の一つである。細胞表面タンパク質のC末端に位置する識別シグナルを認識してこれを切断し、表面タンパク質を改変する。ソルターゼはほぼ全てのグラム陰性菌と一部のグラム陽性菌Shewanella putrefaciensなど)と一部の古細菌Methanobacterium thermoautotrophicumなど)で確認されている[1][2]。ソルターゼはアミノ酸配列の類似性から6つのクラス(AF)に分類される[3]。クラスAソルターゼは、とても広範な標的タンパク質への活性を示すためハウスキーピングソルターゼとも呼ばれる。その他のクラスは基質特異性の高いものが多く、様々な機能を持つクラスBピリン性繊毛への組み立てを触媒するクラスC胞子の形成にも重要な役割を果たすクラスDなどがあり、クラスEFについては不明な点が多い[4][5][6][7]

反応

Staphylococcus aureus のソルターゼAは一種のペプチド転移酵素であり、表面タンパク質を細胞壁に結合させる。最もよく知られているソルターゼの基質となる識別シグナルは、LPXTGモチーフ(Leu-Pro-any-Thr-Gly)から、次いで疎水性の高い膜貫通タンパク質配列、最末端にはアルギニンといった塩基性残基の集まる配列からなる。切断はトレオニン残基とグリシン残基の間で起こり、ソルターゼの活性部位のシステイン残基を標的のトレオニン残基に一時的に結合させた後、表面タンパク質を細胞壁成分に共有結合させる[3]。結果、トレオニンのカルボキシル基と細胞壁のペプチドグリカンアミノ基との間にアミド結合が形成される[8][9]

機能

ソルターゼによって細胞壁の付着を触媒される基質タンパク質には各種酵素、ピリン、付着促進性表面糖タンパク質がある。これらのタンパク質は病原細菌による病原性、感染、およびコロニー形成に重大な役割を演じる。

表面タンパク質は、侵入した病原体と宿主組織との間の相互作用を促進させるだけでなく、宿主の免疫応答から病原体を回避させる。Staphylococcus aureus のソルターゼAの場合、細菌表面に免疫グロブリンを捕捉させ、宿主組織への侵入の間、細菌の存在を隠す。ソルターゼA遺伝子srtAを欠損したS. aureus 変異体はいくつかの表面タンパク質を係留させて細胞外に露出させることに失敗し、動物への感染能力を失う。ソルターゼは、分泌経路でシグナルペプチターゼによるシグナルペプチドの除去を受けた表面タンパク質に作用する。S. aureus ゲノムはソルターゼと分泌経路の酵素をそれぞれ2セットコードする。20種類もの表面タンパク質を扱うために進化した結果だと考えられている。

ソルターゼとの機能的アナログに外ソルターゼがあるが、アミノ酸配列などは全く異なる。

医療への利用

病原細菌において重要な酵素であるため、ソルターゼを標的とした抗生物質の開発が行われている[10][11]

構造

システインプロテアーゼの一種であるソルターゼは、MEROPSにおいてpeptidase family C60 (clan CL)に分類されている。ソルターゼは更に2つの下位分類としてC60AC60Bに分けられる[12]

構造生物学への活用

ソルターゼのトランスプロテアーゼ活性は、構造生物学においてin vitroで融合タンパク質を作成するために利用される。目的のタンパク質のC末端に識別モチーフのLPXTGを付加させ、結合させたい別のタンパク質のN末端にオリゴグリシンモチーフを付加させる。この基質の混合液にソルターゼを添加すれば、目的の二つのタンパク質はペプチド結合を介して共有結合で繋がる。この反応は、NMR分析においてNMR不可視な可溶性タグを添付するために利用される[13]X線結晶構造解析において複合体の形成の促進にも使われる[14]

脚注

1.     ^ Sortase-catalysed anchoring of surface proteins to the cell wall of Staphylococcus aureus. Mol. Microbiol. 40 (5): 10491057. (2001). doi:10.1046/j.1365-2958.2001.02411.x. PMID 11401711. 

2.     ^ Genomic analysis of secretion systems. Curr Opin Microbiol 6 (5): 519527. (2003). doi:10.1016/j.mib.2003.09.005. PMID 14572546. 

3.     ^ a b Sortase enzymes in Gram-positive bacteria. Mol Microbiol. 82 (5): 10441059. (2011). doi:10.1111/j.1365-2958.2011.07887.x. PMC PMC3590066. PMID 22026821. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=PMC3590066. 

4.     ^ Sortases make pili from three ingredients. Proc Natl Acad Sci U S A 105 (37): 1370313704. (September 2008). doi:10.1073/pnas.0807334105. PMC 2544515. PMID 18784365. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2544515. 

5.     ^ Roles of the sortases of Streptococcus pneumoniae in assembly of the RlrA pilus. J. Bacteriol. 190 (17): 60026013. (September 2008). doi:10.1128/JB.00379-08. PMC 2519520. PMID 18606733. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=2519520. 

6.     ^ Hofmann, Andreas, ed (2011). Crystal structure of Spy0129, a Streptococcus pyogenes class B sortase involved in pilus assembly. PLoS ONE 6 (1): e15969. doi:10.1371/journal.pone.0015969. PMC 3019223. PMID 21264317. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3019223. 

7.     ^ Molecular features of the sortase enzyme family. FEBS J. 282 (11): 2097-2114. (2015). doi:10.1111/febs.13288. PMID 25845800. 

8.     ^ Staphylococcus aureus sortase, an enzyme that anchors surface proteins to the cell wall. Science 285 (5428): 7603. (July 1999). doi:10.1126/science.285.5428.760. PMID 10427003. 

9.     ^ Sortase, a universal target for therapeutic agents against gram-positive bacteria?. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 97 (10): 50135. (May 2000). doi:10.1073/pnas.97.10.5013. PMC 33977. PMID 10805759. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=33977. 

10.  ^ Sortase as a target of anti-infective therapy. Pharmacol. Rev. 60 (1): 128141. (March 2008). doi:10.1124/pr.107.07110. PMID 18321961. 

11.  ^ SIGA Technologies (20069). Schedule 14A. U.S. Securities and Exchange Commission. 20091029日閲覧。

12.  ^ An embarrassment of sortases - a richness of substrates?. Trends Microbiol. 9 (3): 97102. (March 2001). doi:10.1016/S0966-842X(01)01956-4. PMID 11239768. 

13.  ^ Attachment of an NMR-invisible solubility enhancememnt tag using a sortase mediated protein ligation method. Journal of Biomolecular NMR 43 (3): 145150. (January 2009). doi:10.1007/s10858-008-9296-5. PMID 19140010. 

14.  ^ Structural basis for activation and non-canonical catalysis of the Rap GTPase activating protein domain of plexin. eLIFE 2: e01279. (October 2013). doi:10.7554/eLife.01279. PMC 3787391. PMID 24137545. http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?tool=pmcentrez&artid=3787391. 

参考文献